Teratogena och embryotoxiska (embryotropa) effekter. Teratogena och embryotoxiska effekter av vissa läkemedel Hur påverkar droger barnets kropp i livmodern?

Den farmakologiska sammansättningen av de mest effektiva läkemedlen är inte komplett utan närvaro av kemikalier. I detta avseende kan många läkemedel inte bara bota, utan också orsaka biverkningar. Toxisk verkan är en okarakteristisk reaktion från kroppen på påverkan av irriterande ämnen. Olika oväntade symtom kan uppstå från skador på organ, vävnader och olika kroppssystem.

Orsaker

Följande orsaker kan orsaka komplikationer orsakade av att ta mediciner:

• fysikalisk-kemisk sammansättning av läkemedlet;
• mottagarens senil- eller barndomsålder;
• bildandet av sönderfallsprodukter av giftiga ämnen som förgiftar kroppen;
• svagt allmäntillstånd hos patienten;
• att överskrida dosen eller ta läkemedlet felaktigt;
• kombination av läkemedel med oförenliga farmakologiska egenskaper;
• individuell intolerans mot en av komponenterna i läkemedlet, dysbios eller allergi;
• tar illegala mediciner under graviditet och amning.

Den toxiska effekten av droger sprider sig som regel selektivt och påverkar enskilda organ och vävnader i kroppen. Dess akuta fas kan dock utlösa lanseringen av irreversibla processer i flera system samtidigt.

Handlingsmekanism

Nästan varje läkemedelssubstans (DS) orsakar biverkningar, men alla visar sig inte. Reaktioner försvinner efter utsättande av läkemedlet. Det finns dock en risk för patienten att utveckla en "läkemedelsinducerad sjukdom".

Två huvudaspekter som hjälper till att undvika allvarliga konsekvenser är att följa medicinska recept och att följa instruktionerna för läkemedlet.

Mekanismen för toxisk verkan är sådan att tidsintervallet från ögonblicket för att ta läkemedlet till manifestationen av biverkningar inte har några tydliga gränser. De kan avslöja sig omedelbart efter att ha tagit medicinen, eller efter flera veckor, månader och till och med år. Akuta toxiska effekter visar sig skarpt och på kortast möjliga tid. Oftast är det patientens lever och njurar som lider, eftersom dessa organ är involverade i att filtrera och ta bort sönderfallsprodukter av gifter och skadliga ämnen. Överdriven stress kan leda till fullständig dysfunktion.

Embryotoxisk effekt

Under graviditetsperioden är krafterna och resurserna i moderns kropp helt riktade mot fostrets utveckling. Även om en gravid kvinna och ett embryo har olika blodförsörjningssystem, får det näring genom navelsträngen och alla ämnen som kommer in i moderns kropp transporteras till barnet. Ett sådant koncept som embryotoxisk effekt innebär onormal utveckling av fostret som ett resultat av att ta läkemedel som är förbjudna under graviditeten och inträffar under första trimestern.

Innan det befruktade ägget fäster på moderkakan (de första 1-3 veckorna efter befruktning av ägget), påverkar mediciner dess utveckling i äggledarnas lumen och processen för dess förflyttning in i livmodern. Denna åtgärd hotar uppkomsten av olika missbildningar hos den nyfödda. Bland de läkemedel som kan ha en större negativ inverkan på embryot finns antimetaboliter och antimykotika: kolchicin, fluorouracil, merkaptopurin.

Teratogen effekt

Från början av den andra graviditetsmånaden till dess slut finns en teratogen effekt. Det är i slutet av åttaveckorsperioden från graviditetens början som fostret utvecklar skelettet och utvecklar inre organ. Dess vävnader i detta ögonblick är mycket känsliga för effekterna av externa negativa faktorer. Medfödda missbildningar i form av skelettutvecklingsavvikelser eller organsvikt är en konsekvens av den teratogena effekten av läkemedel som mamman tog under graviditeten.

Det visade sig att efter att ha tagit starka sömntabletter och lugnande droger, såsom thalidomed, föddes barnet med felaktigt utvecklade lemmar formade som simfötter. Antitumörläkemedel och alkohol som kommer in i kvinnokroppen under befruktningen kan också ha en teratogen toxisk effekt.

Fostertoxisk effekt

När graviditeten når 20 veckor är i detta skede alla system och organ redan bildade och fungerar på samma sätt som hos en vuxen. Under denna period, på grund av användningen av mediciner, påverkas det ofödda barnet av fostertoxiska effekter. Antikoagulantia påverkar det hematopoetiska systemet och hämmar funktionen av blodkoagulering. Sömntabletter och starka lugnande medel påverkar centrala nervsystemet negativt. Användning av etylalkohol, även som en del av läkemedel, i små mängder och narkotiska ämnen orsakar också reaktioner från det centrala nervsystemet och kan leda till utveckling av cerebral pares.

Mutagen effekt

Läkemedelssubstanser kan ha en mutagen effekt, manifesterad av en förändring av genetisk information i könscellerna hos båda könen och i det skede av cellbildning av embryot.

Cancerframkallande effekt

Den cancerframkallande effekten ligger i läkemedlets förmåga att orsaka förstörelse av celler i mottagaren och deras absorption av angränsande vävnader, vilket leder till bildandet av maligna tumörer.

Säkerhetsåtgärder

Med tanke på att den toxiska effekten av droger kan orsaka irreparabel skada, bör förskrivning av alla läkemedel till en gravid kvinna utföras av en obstetriker-gynekolog. Det betyder inte alls att ingenting kan accepteras i situationen. För att undvika allvarliga konsekvenser bör du noggrant studera instruktionerna och sammansättningen av produkten och på ett adekvat sätt bedöma förhållandet mellan nytta för modern och risk för fostret.

Milda växtbaserade lugnande medel, vitaminkomplex och folsyra kan tas under denna period . Läkemedel bör dock tas under noggrann medicinsk övervakning. En viktig aspekt är att övervaka den blivande moderns tillstånd och fostrets utveckling med hjälp av blod- och urintester.

Modern farmakologi introducerar endast de läkemedel som inte kan ha embryotoxiska, teratogena, fetotoxiska, mutagena och cancerogena effekter på människokroppen och på barnet i livmodern.

Allergi och dysbios

Dysbios

Brott mot sammansättningen av naturlig mikroflora är också en manifestation av toxiska effekter. Dysbakterios (dysbios) är brist på nyttiga bakterier i tarmar, mun och slida, som ersätts av patogena och svamporganismer. Detta fenomen är en konsekvens av att ta antibiotika och vissa hormonella läkemedel.

Toxiska effekter på grund av dysbios manifesteras i följande reaktioner:

• från mag-tarmkanalen: frekvent lös avföring, magkramper och smärta, uppblåsthet och flatulens;
• från det kvinnliga reproduktionssystemet: vaginal candidiasis, vars utmärkande symtom är klåda och vitt hopsatt flytning från slidan;
• i händelse av kränkning av mikrofloran i munhålan: stomatit, sår och sår på tandköttet och gommen, trast på tungan, ökad kroppstemperatur, obehaglig lukt.

För att förhindra sådana reaktioner kombineras antibiotika med svampdödande medel (nystatin, pimafucin) och probiotika och prebiotika (bifidumbakterin, lacidofil, etc.).

Allergiska reaktioner på grund av toxiska effekter uppstår mot bakgrund av uppfattningen av läkemedelskomponenter som antigener. Doseringen i detta fall spelar ingen roll och biverkningarnas svårighetsgrad varierar: det kan vara hudutslag och anafylaxi.

Det finns fyra typer av allergiska reaktioner:

1. Omedelbar. Utvecklas inom flera timmar efter att ha tagit ett giftigt läkemedel. Doseringen kan vara minimal. Immunglobuliner E reagerar med antigener, vilket leder till frisättning av histamin. Manifestationer av toxiska effekter kan vara mycket olika: hudklåda, svullnad, utslag, rinnande näsa, tårbildning, svullnad i halsen och anafylaxi. Antibiotika av penicillinserien kan provocera fram en omedelbar reaktion.
2. Cytotoxisk. En ospecifik cellreaktion orsakad av produktionen av IgG- och IgM-antikroppar mot determinanter. Allergener är ens egna vävnader modifierade under påverkan av droger. Hematologiska sjukdomar på grund av sådan exponering kan orsakas av antihypertensiva läkemedel, sulfonamider och antibiotika.
3. Immunkomplex. Detta är resultatet av den kombinerade verkan av allergenet med IgM, IgE och IgG. Offret utvecklar allergisk alveolit ​​och serumsjuka, vars symtom är klåda, urtikaria och feber. Denna effekt kan observeras efter att ha tagit penicillin och sulfonamid.
4. Försenad. Dessa är hudmanifestationer som uppstår efter att läkemedlet i form av en kräm, salva, emulsion eller suspension kommer i kontakt med huden. Dessutom kan försenad uppkomst av allergier vara resultatet av en organtransplantation eller reumatism. I detta fall finns det ingen tidig fas immunsystemets reaktion inträffar omedelbart, orsakad av lymfocyter och mikrofager.

Det enda sättet att förhindra en allergi är att inte ta mediciner som orsakar den, och att varna din läkare om utvecklingen av en allergisk reaktion mot ett visst läkemedel. Om du tar läkemedlet för första gången i ditt liv bör du först injicera det under huden eller smeta ut det på ett litet område på baksidan av underarmen och se resultatet.

Den toxiska effekten av droger uppstår oftast under en överdos. Individuella reaktioner på läkemedel som används i medicinsk praxis förekommer mer sällan, och allergier framkallas vanligtvis av paracetamol och penicillin. Det är omöjligt att förutsäga vilket svar som kommer att följa när man tar ett visst läkemedel. Men läkemedel som antibiotika, lugnande medel och hormoner bör tas strikt under överinseende av en läkare, för att inte starta en oåterkallelig process och inte skada din hälsa.

Vissa giftiga ämnen kan, när de introduceras i djurkroppen tillsammans med mat eller som ett resultat av behandlingar, påverka djurens reproduktionsfunktion negativt och orsaka embryotoxiska, teratogena och gonadotoxiska effekter. Av denna anledning bör giftiga ämnen som kan intas av djur kontinuerligt eller under en viss tidsperiod testas för embryotoxicitet, teratogenicitet och gonadotoxicitet. Det är också lämpligt att testa vissa mediciner och förblandningar för dessa effekter om de används upprepade gånger.

Embryotoxisk effekt. Detta är testämnets förmåga att ha en negativ effekt på embryon som utvecklas. Inom medicinsk toxikologi studeras den embryotoxiska effekten på vita honråttor, som administreras oralt genom en sond eller ges läkemedlet tillsammans med mat under hela graviditeten. På den 17-19:e dagen av graviditeten, vars början bestäms av resultaten av en studie av vaginalt utstryk, dödas råttor, antalet fostersäckar, gulkroppen i äggstockarna, levande och döda foster räknas. Genom att jämföra resultaten av dessa studier i experiment- och kontrollgrupperna bestäms graden av embryotoxisk aktivitet hos läkemedlet. Några av de dräktiga råttorna från försöksgrupperna lämnas till förlossning, samtidigt som man tar hänsyn till dräktighetens varaktighet, antalet foster, deras vikt, kroppslängden på nyfödda råttungar, deras utveckling (ökning i längd och vikt över en viss tidsperiod, tidpunkten för att öppna ögonen, täcka med hår, början av oberoende rörelse runt buren och äta mat). Dessutom beaktas råttungarnas överlevnadsgrad och deras könsfördelning. Samtidigt noterar de: selektiv embryotoxicitet - effekten manifesterar sig i doser som inte är giftiga för moderkroppen; allmän embryotoxicitet - manifesterar sig samtidigt med utvecklingen av förgiftning av moderns kropp; frånvaro av embryotoxicitet - effekten observeras inte med tecken på förgiftning av moderns kropp (Medved, 1968).

Det finns inga metodologiska tillvägagångssätt för att bestämma de embryotoxiska egenskaperna hos veterinärmedicinska läkemedel.

I de första stadierna verkar det vara lämpligt att även använda vita råttor som modell, eftersom försök på husdjur är svåra på grund av den långa dräktigheten och det relativt lilla antalet individer i kullen (med undantag för grisar). Om det konstateras att föreningarna som studeras har generell eller selektiv embryotoxicitet, utförs försök på djur och i första hand på grisar. Beroende på deras avsedda syfte och administreringssätt är det tillrådligt att ge läkemedel med mat, administrera intramuskulärt eller applicera kutant

Teratogen effekt. Detta är en åtgärd som stör fostrets bildande under dess embryonala utveckling. Det visar sig i form av missbildningar. Teratologi som vetenskap utvecklades efter fallen med talidomid, ett läkemedel som ofta används av gravida kvinnor i Västeuropa som sömnmedel och lugnande medel. Som ett resultat registrerades födelsen av barn med medfödda missbildningar.

Inom medicinsk toxikologi bestäms den teratogena effekten av bekämpningsmedel på vita råttor. För att göra detta administreras läkemedlet oralt till djur var 1 dag under hela graviditeten. Vissa djur i försöksgrupperna avlivas den 17-20:e dräktighetsdagen, medan andra lämnas till födseln. Vid öppning av döda råttor bestäms det genomsnittliga antalet corpora lutea per hona, normalt och onormalt utvecklande embryon, samt resorberade foster.

Vid naturlig förlossning beaktas antalet honor som fött barn, födda avkommor, inklusive dödfödda, avkommans medelvikt, kroppslängd, lemmar och andra morfologiska egenskaper fastställs (Medved, 1969).

Den teratogena effekten av läkemedel på husdjur har inte studerats.

När en teratogen effekt uppstår är följande deformiteter möjliga: frånvaro av hjärnan (anencefali); underutveckling av hjärnan (mikrocefali); ökat innehåll av cerebrospinalvätska i hjärnans ventriklar (hydrocephalus); cerebral bråck (encefalocelia); splittring av de första kotbågarna (spina bifida). Dessutom är abnormiteter i andra organ möjliga: frånvaro av ögon (anoftalmi); med ett öga (cyklopi); kluven läpp;

kluven gom; frånvaro av lemmar (peramily); frånvaro av en svans; förkortning av svansen osv. Gonadotoxisk effekt

Brunstcykeln bestäms genom att undersöka vaginala utstryk. För att göra detta injiceras en uppvärmd koksaltlösning (2-3 droppar) i slidan med hjälp av en pipett, passeras genom pipetten flera gånger och injiceras sedan tillbaka i slidan. Efter denna procedur förbereds vaginala utstryk med hjälp av objektglas, fixeras över en låga och färgas i 1 minut med en 1% vattenlösning av metylenblått. Utstryket betraktas under ett mikroskop med låg förstoring.

Följande huvudstadier av brunstcykeln särskiljs:

proestrus (pre-estrus) fasen varar flera timmar och kännetecknas av en dominans av epitelceller i utstryk;

Brunstfasen varar 1-2 dagar. I detta skede är mestadels keratiniserade polygonala celler (fjäll) närvarande;

metestrus (efter-läcka) varar 1-2 dagar och kännetecknas av närvaron av epitelceller och leukocyter tillsammans med fjäll;

Diestrusfasen (vilofasen mellan värmen) kännetecknas av närvaron av leukocyter och slem. Varaktigheten av denna fas är lika med hälften av hela cykeln.

Förändringar i varaktigheten av brunstcykelns stadier eller cellernas natur i dess olika stadier är en indikator på testämnets effekt.

För att studera effekten av en kemikalie på oogenes, bereds histologiska snitt från äggstockarna och stadierna av follikelutveckling bestäms i försöks- och kontrollgrupperna av djur.

När man studerar läkemedels gonadotoxiska effekt på män bestäms förhållandet mellan rörliga och orörliga spermier, förekomsten av patologiska former, deras resistens och faserna av spermatogenes (Medved, 1969).

Mutagen effekt. Vissa kemikalier stör överföringen av genetisk information, som ett resultat av vilka mutanter kan uppstå - individer med egenskaper som inte är karakteristiska för en viss art. Därför är studiet av de mutagena egenskaperna hos bekämpningsmedel och andra kemikalier ett av de nödvändiga stadierna av toxikologisk forskning. I ett antal länder används ett screeningtest för detta ändamål - Ames-testet. Individuella bakteriestammar från Salmonellagruppen, som är mycket känsliga för kemiska mutanter, används som testorganismer. I närvaro av potentiell mutagenicitet i den kemiska substansen som studeras sker genklyvning och antalet kolonier på ett fast näringsmedium ökar kraftigt. Mutageniciteten hos en kemisk substans som upptäcks med hjälp av detta test kan dock inte anses vara absolut, eftersom högre djur har kraftfulla försvarssystem som skyddar cellerna som ansvarar för överföringen av genetisk information från effekterna av yttre faktorer, inklusive kemikalier. I många fall kan kemikalien avgiftas av enzymsystem innan den når sitt mål.

(baserat på boken av Dr. O.A. Mazur "Kapillärterapi botar 95% av sjukdomarna")

Enligt modern inhemsk och utländsk medicinsk statistik har ett betydande antal kvinnor extragenital patologi vid tidpunkten för graviditeten eller lider i olika stadier av graviditeten, det vill säga sjukdomar i det extragenitala området som inte är direkt relaterade till reproduktionsorganen. Enligt samma data tar upp till 80% av kvinnorna minst ett farmakologiskt läkemedel under denna period. I genomsnitt, enligt utländska experter, tar varje gravid kvinna 4 mediciner, utan att räkna vitaminer och järntillskott.

Det är välkänt att många läkemedel passerar den fosterplacenta barriären och skapar verkliga koncentrationer i blodplasman hos det utvecklande fostret, vilket kan påverka dess utveckling negativt. Svaghet i funktionen hos det ofödda barnets eliminerande (avlägsnande av toxiner) organ kan orsaka en fostertoxisk (förgiftning av fostret) effekt även vid användning av ett läkemedel som är relativt ofarligt för en vuxen kropp. Felaktigt ordinerad behandling kan förstöra en persons hela framtida liv.efter hans födelse.

Läkare som förskriver farmakologiska läkemedel till gravida kvinnor bör känna till och ta hänsyn till följande viktiga punkter:

• huvudsakliga perioder av intrauterin utveckling av kroppen;
• embryotoxiska (förgiftning av embryot), teratogena (orsakar missbildningar) och fetotoxiska effekter av läkemedel;
• metabolism (omvandling i kroppen) av mediciner hos gravida kvinnor;
• passage av läkemedel genom moderkakan och fostervatten;
• metaboliska egenskaper hos det utvecklande fostret;
• de viktigaste perioderna av intrauterin utveckling och effekterna av läkemedel på det ofödda barnet.

Som bekant går människokroppen i den inledande perioden av sin utveckling genom tre stadier:

1. Period av blasto- och embryogenes;
2. Fruktutvecklingsperiod;
3. Nyfödd period.

Därför kan mediciner som används av en gravid kvinna orsaka tre typer av effekter på det ofödda barnets kropp: embryotoxiska, teratogena och fetotoxiska.

Embryotoxisk effekt

Den embryotoxiska effekten uppträder under de första tre veckorna efter befruktning av ägget och består i den negativa effekten av läkemedel på zygoten och blastocystor som finns i lumen i äggledarna eller i livmoderhålan (innan det befruktade ägget implanteras i det) och livnär sig på livmodersekret. Skador och som regel död av blastocysten orsakas av följande farmakologiska substanser: hormoner (östrogener, gestagener, tillväxthormon, deoxikortikosteronacetat), antimetaboliter (merkaptopurin, fluorouracil, cytarabin, etc.), kolhydrathämmare (jodacetat) och protein (aktinomycin) metabolism, salicylater, barbiturater, sulfonamider, fluorinnehållande ämnen, antimitotiska medel (colchicin, etc.), nikotin. Om det mänskliga embryot fortsätter att utvecklas i moderns livmoder betyder det att det inte är skadat.

Teratogen effekt

En teratogen effekt kan utvecklas från den tredje till den tionde graviditetsveckan (men många experter föreslår med rätta att förlänga gränserna för den farliga perioden till den 12:e graviditetsveckan) och leder till olika störningar i fostrets normala utveckling, förekomsten av anomalier i dess inre organ och system. Typen av defekt beror på graviditetens varaktighet, på vilka organ som läggs ner och intensivt bildas i embryot under läkemedlets intag. Man tror att den farligaste perioden för utveckling av stora defekter, det vill säga för manifestationen av teratogenicitet av läkemedlet, är den 3-10:e veckan av intrauterin utveckling, vilket motsvarar ungefär 5-12 veckor efter den första dagen av sista menstruationen. Följaktligen är teratogena effekter troligen snart efter implantation av ägget i livmoderväggen, det vill säga när kvinnan ofta ännu inte vet att hon är gravid.

Sannolikheten för att utveckla en defekt hos fostret beror inte bara på det farmakologiska läkemedlet som ordinerats till den gravida kvinnan, utan också på hennes ålder (sannolikheten ökar om den gravida kvinnan är under 17 eller över 35 år), på hennes hälsotillstånd , funktionen hos läkemedlets elimineringsorgan (borttagning), läkemedlets dos, varaktigheten av dess utnämning, genetisk predisposition för utvecklingen av en viss defekt.

Baserat på graden av risk att utveckla en teratogen effekt delar forskarna in läkemedel i tre grupper.

Grupp 1 av ämnen som är extremt farliga för fostret under utveckling och därför absolut kontraindicerade hos gravida kvinnor inkluderar: talidomid, antifolatläkemedel (metotrexat, trimetoprim, co-trimoxazol), androgener, dietylstilbestrol och hormonella p-piller. Det rekommenderas att sluta ta det senare minst 6 månader före den planerade graviditeten.

Grupp 2 inkluderar mediciner som är något mindre farliga för fostret och som skrivs ut till personer som lider av epilepsi, diabetes, maligna neoplasmer och några andra. Kroniska sjukdomar i sig är naturligtvis en faktor som predisponerar för uppkomsten av en teratogen effekt. Den potentiella faran för teratogen verkan av farmakologiska medel av denna grupp, som inkluderar: antiepileptika (difenin, hexamidin, fenobarbital, valproinsyra), alkylerande antitumörläkemedel (embiquine, dopan, sarkolysin, klorbutin), oralt (oralt administrerat) antidiabetika läkemedel, samt etanol (etylalkohol) och progesteron.

Den 3:e gruppen inkluderar läkemedel som orsakar missbildningar under tillstånd som predisponerar för detta: graviditetens första trimester, ung eller "gammal" ålder hos den gravida kvinnan, höga doser av läkemedlet etc. Denna grupp av läkemedel består av: salicylater, antibiotika av kloramfenikol och tetracyklin, anti-tuberkulosläkemedel, kinin, imizin, fluorotan (farligt för gravida kvinnor - arbetare på anestesiologiska avdelningar), vitamin K-antagonister, meprotan, neuroleptika, diuretika, anaprilin.

Fostertoxisk effekt

I de senare stadierna av graviditeten bildas mestadels fosterorganen, så farmakologiska medel kan inte längre orsaka stora anatomiska defekter i det. Skador kan inkludera prematuritet, vävnadsskada, hämmad eller nedsatt organfunktion eller nedsatt beteenderespons. Administrering av hormoner, androgener eller gestagener till en gravid kvinna åtföljs av maskulinisering av fostret. Jodid, litium och antityreoidea läkemedel som används i stora doser provocerar utvecklingen av struma. Tetracykliner stör utvecklingen av tänder och ben; kinoloner stör broskutvecklingen. Prostaglandinsyntetasinhibitorer (acetylsalicylsyra och indometacin) kan bromsa uppkomsten av förlossningar och orsaka dysfunktion i det kardiovaskulära systemet hos fostret, eftersom prostaglandiner är involverade i att bibehålla öppenheten hos ductus arteriosus hos fostret och slappna av dess muskler.

Fetotoxiska effekter uppstår som ett resultat av en alltför uttalad och karakteristisk farmakologisk effekt på fostret för ett givet läkemedel (vanligtvis under de sista veckorna av graviditeten) eller en oönskad effekt som är specifik för läkemedlet. Till exempel resulterar administrering av indometacin till en gravid kvinna i stängning av ductus arteriosus hos hennes foster innan förlossningen inträffar; beta-agonister stör kolhydratmetabolismen hos fostret; aminoglykosidantibiotika har en ototoxisk effekt på fostret, det vill säga de påverkar innerörats vävnader och funktioner. Klinisk erfarenhet visar att administrering av vissa mediciner till gravida kvinnor kan leda till utveckling av perinatal (förlossningsrelaterad) patologi och till och med fostrets eller det nyfödda barnets död.

Läkemedel före förlossningen

Läkemedel som används inför förlossningen kan orsaka negativa farmakologiska effekter under den postnatala (postpartum) perioden. Till exempel uppstår svårigheter att andas genom näsan, dåsighet och svårigheter att mata ett barn när man använder reserpin. Antibiotikumet kloramfenikol orsakar vaskulär kollaps och hematopoetiska störningar hos nyfödda, eftersom det inte konjugerar i dem. Vasodilatorer provocerar en minskning av blodtillförseln till livmodern och fostret. När betablockerare används kan det hända att fostret inte svarar på hypoxi. Sulfonamidläkemedel förskjuter bilirubin från dess koppling till plasmaproteiner, som ett resultat av vilket barnet föds med gulsot. Antikoagulantia och trombocythämmande medel ökar risken för blödning. Barn födda av en kvinna som är beroende av opioiddroger kan utveckla abstinenssyndrom med fysiska manifestationer.

Barn vars mödrar tog psykofarmaka under graviditeten kan uppleva mentala förändringar på grund av en avmattning i utvecklingen av det centrala nervsystemet. I synnerhet kan sådana barn ha svårt att lära sig i framtiden.

Bristen på djupgående studier som täcker ett stort antal läkemedel tillåter inte tydliga rekommendationer för att öka eller minska dosen, så de flesta gravida kvinnor får läkemedel i normala terapeutiska doser.

Läkemedel kan komma in i fostret genom moderkakan (transplacental väg) och fostervatten (fostervatten), som det aktivt absorberar genom sitt trakeobronkiala träd och lungor, såväl som genom mag-tarmkanalen. För de flesta farmakologiska läkemedel är deras ansamling i fostervatten låg, men vissa skapar betydande koncentrationer, till exempel antibiotikan ampicillin och oxacillin. Denna egenskap används vid behandling av intrauterina infektioner hos fostret.

Funktioner av metabolism hos fostret

En viktig roll i processerna för metabolism (biokemisk omvandling) av läkemedel spelas av leverns funktion, som hos fostret är omogen både funktionellt och morfologiskt. Den funktionella mognaden av levern hos fostret och uppkomsten av läkemedelsmetaboliserande enzymer i den sker parallellt med histologisk (vävnads)mognad fram till födelseögonblicket. Full metabolism är dock endast möjlig under postnatal utveckling. Otillräcklig inaktivering av läkemedel av fosterlevern leder till att ett antal läkemedel (barbiturater, narkotiska analgetika, indirekta antikoagulantia och många andra) har en mer uttalad toxisk effekt på fostret än på moderns kropp.

Detta dokument presenterar material om studien av den embryotoxiska effekten av det antibakteriella läkemedlet "Doxycyklin-komplex", vilket inkluderar: doxycyklinhyklat - 100 mg/ml och bromhexinhydroklorid - 5 mg/ml, och laktulos - 100 mg/ml och solufor - upp till 1 ml. Studierna utfördes på 2 grupper av icke-linjära jungfruråttor (n=15 i varje grupp) med en initial vikt på 230–250 g. Den första gruppen djur (kontroll) fick ett lösningsmedel innehållande solufor och hjälpämnena bromhexin och. laktulos i en hastighet av 100 mg/kg kroppsvikt, den andra gruppen (experiment) fick läkemedlet "Doxycyklin-komplex" i en dos på 100 mg/kg djurkroppsvikt (10 mg/kg för den aktiva substansen - doxycyklinhyklat) ). Beräkning av embryotoxiska effektindikatorer utfördes enligt metodrekommendationerna från den statliga farmakologiska kommittén ("Guide till experimentell (preklinisk) studie av nya farmakologiska substanser", Moskva, 2005). Baserat på resultaten av obduktioner av djur fastställdes följande indikatorer: antalet corpora lutea, antalet implantationsställen, antalet levande och döda foster, data om fostrets död före implantation och postimplantation, den kraniokaudala storleken på fostren mättes, en extern undersökning av fostret genomfördes och antalet foster med utvecklingsavvikelser studerades tillståndet i skelettsystemet och tillståndet hos fostrens inre organ, i synnerhet, registrerade. antal undersökta foster med utvecklingsavvikelser. Baserat på de erhållna uppgifterna fastställdes att studieläkemedlet "Doxycyklin-komplex" har embryotoxiska egenskaper och har en negativ effekt på avkomman under den första graviditetsperioden.

bromhexin

embryotoxicitet

antibiotika

doxycyklinhyklat

1. Grigoriev P. Ya., Yakovenko E. P. Laktulos vid behandling av sjukdomar i matsmältningssystemet // Russian Gastroenterological Journal. – 2000. – Nr 2.

2. Domnitsky I.Yu. Ett fall av aspergillos hos en duva // Veterinärpraktik. – 2007. –Nr 2(37). – s. 71-72.

3. Engashev S.V., Sazykina K.I., Volkov A.A., Staroverov S.A., Kozlov S.V. Terapeutisk effektivitet av läkemedlet "Doxycyklinkomplex" för sjukdomar i matsmältningssystemet hos unga grisar // Veterinär patologi. – 2013. – Nr 4 (46). – S. 24-31.

4. Nikulin I.A., Shumilin Yu.A. Användning av purivetin för behandling av hepatos hos nyfödda kalvar // Veterinärläkare. – 2007. – Nr 1. – S. 37-39.

5. Ratnykh O.A., Nikulin I.A., Belyaev V.I. Embryotoxiska och teratogena effekter av det nya humuspreparatet Energen-Aqua // Bulletin från Voronezh State Agrarian University. – 2012. – Nr 1. – S. 94-95.

6. Sazykina K.I. Användningen av det komplexa antibiotikaläkemedlet "Doxycycline-complex" vid behandling av luftvägssjukdomar av blandad bakteriell etiologi // International Scientific Research Journal. – 2014. –№ 1-4 (20). – S. 78-80.

7. Sazykina K.I., Engashev S.V., Volkov A.A., Staroverov S.A., Kozlov S.V. Konstruktion av ett komplext antibakteriellt läkemedel baserat på doxycyklin, laktulos och bromhexin // Veterinär patologi. – 2013. – Nr 4 (46). – s. 83-88.

8. Houtmeyers E., Gosselink R., Gayan-Ramirez G., Decramer M. Effects of drugs on mucus clearance // Eur Respir J. – 1999. – V. 14. – P. 452-467.

9. Matsuda Y., Hobo S., Naito H. Överförbarhet av cephalothin till alveolarhålan hos fullblod // J. Vet. Med. Sci. – 1999. – 61 (3). – S. 209-212.

10. Tenover F.C. Globalt problem med antimikrobiell resistens // Russian Medical Journal. – 1996. – T.3, nr 4. – S. 217-219.

Forskarsamhällets främsta uppmärksamhet ägnas åt sökandet efter nya antimikrobiella medel eller deras kombinationer som har omfattande förebyggande och terapeutisk potential, vilket gör det möjligt att minska risken för biverkningar och implementera fullfjädrad terapi. Särskild vikt läggs vid att minska läkemedels toxicitet och öka deras biotillgänglighet.

Det är känt att nästan alla antibakteriella läkemedel har en embryotoxisk effekt, därför är experimentell studie av de långsiktiga konsekvenserna av exponering för kemikalier på kroppen en viktig del av den toxikologiska och hygieniska bedömningen av läkemedel. I komplexet av biologiska effekter relaterade till de långsiktiga konsekvenserna av exponering för kemiska faktorer är det viktigt att studera påverkan av kemiska föreningar under den prenatala utvecklingsperioden av organismen. För närvarande har många data ackumulerats om kemikaliers möjliga inverkan på embryogenesprocesserna.

Identifiering av den verkliga och potentiella faran med kemikaliers skadliga effekter på fostret under experimentella förhållanden på laboratoriedjur kräver enhetliga metodologiska tillvägagångssätt för val av testobjekt, testdoser, experimentets varaktighet och kvantitativ bedömning av resultaten. Det allmänt accepterade begreppet embryotoxicitet innebär att ett ämne kan ha en negativ effekt på avkomman under den första graviditetsperioden, dvs. under perioden mellan befruktning och embryobildning.

Med tanke på den utbredda, och inte sällsynta och okontrollerade, användningen av bredspektrumantibakteriella läkemedel i boskaps- och fjäderfäuppfödning är det nödvändigt att ägna särskild uppmärksamhet åt studiet av de farmakologisktoxikologiska egenskaperna hos de kemoterapeutiska läkemedel som utvecklas, inklusive bestämning av embryotoxiska egenskaper.

Syftet med studien. Att genomföra en experimentell studie av den embryotoxiska effekten av en ny doseringsform av det utvecklade läkemedlet "Doxycycline-complex" på laboratoriedjur.

Material och forskningsmetoder

Objektet som studeras är ett kombinerat antibakteriellt läkemedel, som är en kombination av följande komponenter: doxycyklinhyklat - 100 mg/ml, bromhexinhydroklorid - 5 mg/ml och laktulos - 100 mg/ml och solufor (polyvinylpyrrolidon) som hjälpämnen.

Studierna utfördes i enlighet med "International Recommendations for Conducting Biomedical Research Using Animals" (1985), "Guidelines for the Hygienic Evaluation of New Pesticides" (Kiev, 1988) och metodologiska rekommendationer från State Pharmacological Committee ("Guide" till Experimentell (preklinisk) studie av nya farmakologiska substanser", Moskva, 2005) och order från Ryska federationens hälsoministerium nr 267 av 19 juni 2003 "Om godkännande av reglerna för laboratoriepraxis". Experiment utfördes på utavlade vita könsmogna jungfruråttor (obefruktade) honråttor som vägde 230-260 g.

Djuren hölls i ett vivarium i enlighet med sanitära regler och på en standarddiet i enlighet med order från USSR:s hälsoministerium nr 1045-73 av 04/06/73; regler för laboratoriepraxis och order från USSR:s hälsoministerium nr 1179 av den 10 oktober 1983. Djuren hölls i ett vivarium under standardbelysning (12 timmar ljus/12 timmar mörkt) vid en lufttemperatur på 20 °C och en relativ luftfuktighet på 70 %. Arbete med djur utfördes i enlighet med order från USSR:s hälsoministerium nr 755 daterad 12 augusti 1977 och de regler som antagits av den europeiska konventionen för skydd av ryggradsdjur som används för experimentella och andra vetenskapliga ändamål.

De embryotoxiska egenskaperna hos doxycyklin studerades vid en dos på 10 mg/kg (terapeutisk dos).

Intakta könsmogna hanar som vägde 280-350 g, parade med honor för induktion av graviditet, uteslöts från experimentet efter graviditetsbekräftelse. Före experimentet togs vaginala tvättar från varje hona. Ett djur ansågs dräktigt om spermier upptäcktes i tvättningarna vid mikroskopisk undersökning (denna dag anses vara den första dagen av dräktigheten). Studien av säkerheten för "Doxycyklinkomplex" under förlossningsperioden utfördes på icke-linjära jungfruråttor av 2 grupper (n=15 i varje grupp) med en initial vikt av 230-260 g. Djuren administrerades enligt följande testämnen: grupp I (kontroll) - solufor (lösningsmedel), innehållande hjälpämnen bromhexin och laktulos - i tillräckliga volymer (baserat på volymen av läkemedlet som administreras till försöksgruppen av djur eller 100 mg/kg kroppsvikt);

Grupp II (experiment) - läkemedlet "Doxycyklin-komplex" i en dos på 10 mg/kg djurkroppsvikt för den aktiva substansen (Doxycyklinhyklat).

Läkemedlen administrerades till djuren med användning av en magsond en gång om dagen vid samma tidpunkt från dag 1 till 19 av graviditeten. På den 20:e dagen av graviditeten avlivades råttor och dissekerades under eterbedövning. Baserat på resultaten av obduktioner av djur bestämdes följande indikatorer: antalet corpora lutea, antalet implantationsställen, antalet levande och döda foster, data om fostrets död före implantation och postimplantation, den kraniokaudala storleken på fostren mättes, en extern undersökning av fostret genomfördes och antalet foster med utvecklingsavvikelser studerades tillståndet i skelettsystemet och tillståndet hos fostrens inre organ, i synnerhet, registrerade. antal undersökta foster med utvecklingsavvikelser.

Efter extern undersökning och morfometri fixerades frukterna av varje kull i 96° etanol och användes för att studera skelettets tillstånd med Dawson-metoden. Färgning av skelettet med alizarin (Dawsons teknik, modifierad vid avdelningen för embryologi vid forskningsinstitutet för experimentell medicin vid USSR Academy of Medical Sciences). Färgning av de förbenade områdena av fruktskelettet gjordes genom att nedsänka frukterna i en svag lösning av alizarinrött. Därefter studerades frukterna, skelettavvikelser och antalet benbildningspunkter i olika benformationer togs i beaktande. Data som erhölls under obduktionen av varje djur registrerades.

Forskningsresultat och diskussion. En bedömning av tillståndet för den generativa funktionen hos råttor under påverkan av läkemedlet "Doxycyklin-komplex" avslöjade inte signifikanta förändringar i preimplantationsdöden hos embryon, vilket var 6% i experimentgruppen och 5% i kontrollgruppen, vilket indikerar homogeniteten hos djurgrupperna. Samtidigt noterades signifikanta förändringar i studien av fosterdöd efter implantation, som i försöksgruppen var 15,7 %, vilket är signifikant högre jämfört med 7,14 % i kontrollgruppen av djur (tabell 1). Dessa förändringar indikerar läkemedlets höga embryotoxicitet.

bord 1. Bedömning av tillståndet för den generativa funktionen hos råttor under påverkan av läkemedlet "Doxycyklin-komplex"

En extern undersökning av fostrena under obduktionen av kvinnor från experimentgruppen som fick Doxycycline Complex i en terapeutisk dos avslöjade patologier hos fostren. Förekomsten av olika missbildningar observerades hos 47,4 % av fostren. Bland de utvecklingsmässiga anomalierna var de vanligast observerade gomspalt, hypoplasi i underkäken, hypoplasi och syndaktyli i extremiteterna. Inga tecken på fosterpatologi hittades i kontrollgruppen. Dessutom påträffades subkutana blödningar, blödningar i hjärnans slemhinna och ansamling av blod i de serösa håligheterna hos 47,4 % av fostren som fick oralt Doxycyklinkomplex (tabell 2).

Tabell 2. Studie av den embryotoxiska effekten av läkemedlet "Doxycyklin-komplex" på vita råttor när det administreras oralt

Slutsats

Ett kombinerat antibakteriellt läkemedel baserat på doxycyklin, laktulos och bromhexin har embryotoxiska egenskaper, vilket bekräftas av fostrets död efter implantation (15,7%) och förekomsten av missbildningar hos 47,4% av fostren i försöksgruppen. Baserat på forskningsresultaten bör Doxycyklinkomplex uteslutas från antalet antibiotika som skrivs ut till djur under dräktighet och parning.

Recensenter:

Kalyuzhny I.I., doktor i veterinärvetenskap, professor vid institutionen för terapi, obstetrik och farmakologi, Saratov State Agrarian University uppkallad efter. N.I. Vavilova", Saratov.

Domnitsky I.Yu., doktor i veterinärvetenskap, professor vid institutionen för morfologi, djurpatologi och biologi, Saratov State Agrarian University uppkallad efter. N.I. Vavilova", Saratov.

Bibliografisk länk

Många läkemedel som skrivs ut under graviditeten passerar placentabarriären och når fostret.

Det finns flera kända alternativ för passage av kemikalier över moderkakan: ultrafiltrering, enkel och underlättad diffusion, aktiv transport och andra. Ultrafiltreringsprocesser, beroende på den kemiska substansens molekylvikt, äger rum i de fall där substansens molekylvikt inte överstiger 100 D. De flesta medicinska substanser som används inom obstetrik har en stor massa, och för dem är en sådan mekanism irrelevant. Men många läkemedel har en molekylvikt på 250–500 D och passerar ganska lätt placentan. Diffusionsprocessen innebär övergången av ett ämne från ett område med högre koncentration till ett område med lägre koncentration. Med hjälp av denna mekanism sker den transplacentala övergången av de flesta lipotropa läkemedel. Underlättad diffusion skiljer sig från enkel diffusion genom att överföringen av kemiska föreningar över placentamembranet längs en koncentrationsgradient utförs av speciella bärare (enzymproteiner) med en högre hastighet än vad som är möjligt med enkel diffusion. På så sätt överförs till exempel aminosyror. Under aktiv transport av läkemedel över moderkakan bärs de av speciella bärarmolekyler. Dessa processer är förknippade med placentans enzymatiska aktivitet och utförs med energiförbrukning.

Moderkakan, inklusive den tidiga, är ett metaboliskt aktivt organ med enzymsystem. Den innehåller enzymer som kan spela en viss roll i intensiteten av överföringen av vissa grupper av läkemedel genom moderkakan och katalysera biotransformationen av läkemedel. Därför fungerar moderkakan som ett slags slutgiltigt biokemiskt försvar mot exogena ämnen innan de kommer in i fostrets blodomlopp. Tjockleken på placentamembranet är viktig för överföring av kemikalier: i början av graviditeten har den en relativt stor tjocklek (25 µm), och under den sista trimestern av graviditeten minskar tjockleken på trofoblastens epitelskikt kraftigt till 2 µm vid födseln, vilket i hög grad underlättar passage av droger. Olika sjukdomar, inklusive diabetes mellitus och gestos, påverkar avsevärt permeabiliteten hos placentamembranet.

Läkemedlets förmåga att binda till blodproteiner har en betydande inverkan på den transplacentala övergången. Ju högre dess förmåga att binda på detta sätt, desto långsammare penetrerar den moderkakan.

Fram till slutet av 70-talet fanns det en missuppfattning om att ett läkemedel som inte penetrerar moderkakan till fostret är ofarligt och kan användas i stor utsträckning för antenatal och intrapartum terapi. 1969 publicerades resultaten av experimentella studier av I.P. Romanyugin, som fastställde att administrering av oxytocin och Viadryl till gravida honråttor förvärrar ett antal vitala tecken på fostret, medan leverans av dessa läkemedel direkt till de intrauterina fostren inte orsakar förändringar i deras tillstånd. Författaren trodde att denna omständighet kan förklaras av den negativa effekten av dessa läkemedel på moderkakan. Genomförda studier av moderkakans bioenergetik bekräftade hämningen av andningsprocesserna och oxidativ fosforylering i mitokondrierna i placentan under påverkan av intravenös administrering av oxytocin. Dess subkutan administrering visade sig vara mindre skadlig. Stimulering av förlossningen genom intravenös administrering av oxytocin mot bakgrund av serotonin orsakade praktiskt taget inga förändringar i bioenergetik, vilket kan förklaras av den senares elektrondonerande egenskaper och dess stimulering av adaptiva reaktioner genom cyklassystem.

Predion (Viadril), som används för att lindra smärta under förlossningen, förvärrar avsevärt fostrets bioenergi. Samtidigt leder användningen av natriumoxybat (natriumhydroxibutyrat) för lindring av förlossningsvärk inte bara till störningar i redoxprocesser i moderkakans mitokondrier, utan stimulerar till och med något deras andningsaktivitet.

Man bör komma ihåg att, förutom transplacentalt utbyte av läkemedel, är deras paraplacentala överföring också möjlig.

Fosterorganen, särskilt mag-tarmkanalen, är direkt anslutna till fostervattenhålan och vätskan som fyller den, så de läkemedel som finns i den absorberas lätt av fostret.

Tarmarna och njurarna är involverade i utsöndringen. Dessa metoder för transport av ämnen inkluderar inte bara moderns och fostrets blod, utan också fostervatten och fosterurin.

Baserat på deras effekt på fostret delas mediciner in i tre huvudgrupper:

• penetrerar inte moderkakan och har därför ingen direkt effekt på fostret;
• utföra transplacental övergång och påverka fostret;
• passerar genom moderkakan och ackumuleras i fostrets kropp.

Det bör noteras att för ämnen som kan penetrera placentan finns det inget proportionellt beroende av toxicitet på graden av deras penetration.

Ämnen som har en toxisk effekt kan klassificeras efter deras förmåga att orsaka ospecifika och specifika toxiska effekter hos fostret.

Ospecifika reaktioner kan induceras av de flesta läkemedel om deras dos överskrids.

Ämnen som uppvisar en specifik effekt påverkar fostrets utveckling, oavsett om de har en toxisk effekt på moderns kropp eller inte.

Den specifika toxiska effekten av läkemedel kan vara embryotoxisk, fetotoxisk och teratogen.

Den embryotoxiska effekten är särskilt tydlig under de första tre veckorna av graviditeten på grund av läkemedlets effekt på zygoten och blastocysten. Vissa antibiotika, såväl som hormoner (till exempel östrogener), cytostatika, barbiturater och sulfonamidläkemedel har en liknande effekt.

Den fetotoxiska effekten av farmakologiska läkemedel manifesteras i en allmän stark toxisk effekt på fostret eller förekomsten av en eller annan specifik biverkning. Den fetotoxiska effekten av läkemedel kan uttryckas i form av både strukturella och funktionella abnormiteter. Till exempel leder indometacin, liksom de flesta NSAID-preparat som erhålls av gravida kvinnor under första trimestern, till FGR.

Teratogen effekt är egenskapen hos en fysikalisk, kemisk eller biologisk faktor, särskilt ett läkemedel, att orsaka störningar i embryogenesprocesserna, vilket leder till utvecklingsavvikelser.

Defektens karaktär bestäms av graviditetsåldern. Kemikalier kan avsevärt påverka utvecklingen av organ under perioden av deras intensiva bildning. Vissa författare identifierar den "klassiska teratogena perioden", under vilken den största teratogena effekten av ämnen noteras. Detta beror på det faktum att en viss kränkning av morfogenes motsvarar verkan av ett specifikt ämne på målorgan under perioden av deras intensiva bildning. Varaktigheten av den "klassiska teratogena perioden" är 31–71 dagar från den senaste menstruationen (5–10 veckors graviditet), vilket motsvarar början av bildandet av huvudorganen och vävnaderna (från hjärtat och centrala nervsystemet till gommen och öronen).

Effekten av vissa kemikalier kan vara långsam, fördröjd och det kan finnas en latent period som varar i flera år: från exponeringen av ämnet för fostret till dess att dess effekt upptäcks. Dietylstilbestrol är ett klassiskt exempel på en fördröjd verkande teratogen. Från 1940 till 1971 exponerades 6 000 000 mödrar och deras barn för detta östrogen, som ordinerats för att behandla missfall och för tidig födsel. Kvinnor vars mödrar fått dietylstilbestrol har en ökad risk att utveckla adenokarcinom i livmoderhalsen och slidan (en mycket sällsynt form av cancer hos kvinnor under 50 år) och hos män, reproduktiva sjukdomar.

Man måste ta hänsyn till att inte bara de läkemedel som en kvinna får under graviditeten kan ha en teratogen effekt. Vissa av dem, som används före befruktningen, orsakar fostermissbildningar. Till exempel kan retinoider, teratogener med en lång latent period, påverka fostrets utveckling även om deras användning är avslutad före befruktningen.

Att ta mediciner av pappan påverkar gametogenesen och kan orsaka fostermissbildningar. Sådana läkemedel inkluderar anestesi, antiepileptika, diazepam, spironolakton, cimetidin.

Att ta diazepam av fadern ökar till exempel sannolikheten för en läppspalt och/eller hård gom hos det ofödda barnet. Morfologiskt förändrade och inaktiva spermier hittades i spermier från män som fick antiepileptika, särskilt fenytoin.

Termen "teratogenicitet" används ganska brett av vissa författare. De inkluderar i detta koncept alla avvikelser från normen i utvecklingsprocessen från befruktningsögonblicket till födseln: död, missbildningar, utvecklingsförsening, funktionsfel.

Vissa författare identifierar "beteendemässig teratogenicitet." Det består av störningar i beteende, intelligens och minne i postnatalt liv hos en person som utsätts för perinatal (eller neonatal) exponering för främlingsfientliga läkemedel, inklusive droger. Hos människor har de negativa effekterna av etanol, ett antal narkotiska analgetika, fenytoin och könshormoner på avkommans beteende fastställts tillförlitligt. Djurexperiment har identifierat ett betydande antal farmakologiska medel, vars effekter stör beteendet i postnatalt liv. Dessa ämnen inkluderar: klorpromazin, haloperidol, fenytoin, kortikosteroider, könshormoner, retinol, cytostatika. Dessa ämnen stör utvecklingen av betingade reflexer, vilket leder till explosiva utbrott av hyperaktivitet och störningar i socialt beteende.

Den mest tillförlitliga informationen om risken med att använda ett visst läkemedel tillhandahålls av direkta kliniska observationer. Dessa uppgifter är dock knappa. Kliniska observationer bör föregås av en experimentell studie av egenskaperna hos ett farmakologiskt läkemedel i försök på försöksdjur.

Den primära grunden för användningen av djur i biologiska experimentella system är det faktum att de viktigaste kemikalierna som är kända för att vara teratogena hos människor oftast är teratogena hos djur. Men det omvända förhållandet observeras inte alltid, och ett ämne som är ofarligt för djur är inte alltid säkert för människor. Detta beror på skillnader mellan arter, som orsakas av skillnader i den interna känsligheten hos embryonala och fosterprocesser för penetration av kemikalier, embryogeneshastigheten och egenskaperna hos farmakokinetiska faktorer.

Även om nästan 1000 kemikalier är kända för att vara teratogena hos djur, har endast ett fåtal kemikalier visat sig vara teratogena hos människor. Dessa inkluderar: alkohol, kemoterapiläkemedel (antimetaboliter, alkylerande medel), antikonvulsiva medel (trimetadion, valproinsyra, fenytoin, karbamazepin), androgener, warfarin, danazol, dietylstilbestrol, litium, retinoider, talidomid.

1991 började WHO:s internationella kommission för att övervaka användningen av droger under graviditeten att arbeta. Enligt hennes uppgifter tog 86% av de observerade kvinnorna mediciner och fick i genomsnitt 2,9 mediciner (från 1 till 15) ordinerade av en läkare.

Enligt V.V. Abramchenko (1994), 80–90 % av kvinnorna tar mediciner under graviditeten, 40–60 % använder dem under graviditetens första trimester, 25 % tar dem under lång tid.

De flesta läkare runt om i världen har beslutat att stoppa den okontrollerade användningen av droger under graviditeten. Statliga program genomförs för att kontrollera användningen av läkemedel.

Ett av stegen för att organisera säker behandling under graviditeten var det obligatoriska införandet av särskild märkning av läkemedel. Etiketter innehåller information om graden av risk för att använda läkemedlet under graviditet och nivån på forskning som bevisar dess säkerhet. Till exempel klassificeringarna som införts av den australiensiska regeringen (En australisk kategorisering av risken för droganvändning under graviditeten) och US Food and Drug Administration är mycket lika och innehåller 5 huvudkategorier:

· Kategori A - ett läkemedel som har använts av ett stort antal gravida kvinnor (även i kontrollerade studier) och kvinnor i fertil ålder, och det finns inga underbyggda bevis för att detta har lett till en ökning av förekomsten av fostermissbildningar, nej direkta eller indirekta biverkningar har identifierats för fostret (exempel: folsyra, natriumlevotyroxin).

· Kategori B - en studie av läkemedlet på djur har bevisat läkemedlets säkerhet, men det finns inga data från kliniska prövningar, eller studien på djur avslöjade biverkningar som inte bekräftades av kliniska prövningar (exempel: amoxicillin).

· Kategori C - ett läkemedel som på grund av sin farmakologiska effekt orsakar (eller kan orsaka) negativa biverkningar, men som inte orsakar missbildningar (biverkningar kan vara reversibla), eller djurstudier har visat att läkemedlet är farligt, men kliniskt försök har inte genomförts. Ett läkemedel i denna kategori bör endast förskrivas i de fall där fördelarna med användningen överväger den potentiella risken för fostret (exempel: nifedipin, omeprazol).

· Kategori D - ett läkemedel som på grund av sin farmakologiska effekt orsakar (eller kan orsaka) irreversibla negativa biverkningar och utvecklingsdefekter. Eller studier har visat att läkemedlet är farligt för människor, men trots detta är det möjligt att använda läkemedlet för livräddande indikationer när säkrare läkemedel är ineffektiva (exempel: fenytoin, propyltiouracil).

Läkemedlet är kontraindicerat hos gravida kvinnor och kvinnor hos vilka graviditet kan inträffa (exempel: warfarin, talidomid).

I bilagan finns uppgifter om säkerheten vid användning av olika grupper av läkemedel och deras effekt på fostret.

Effekten på fostret av vissa grupper av läkemedel som tas under graviditeten

De vanligaste läkemedlen är de centrala neurotropa antihypertensiva läkemedlen metyldopa och klonidin (kategori B). Mekanismen för deras verkan är inte helt vanlig: de har en partiell central agonistisk effekt och hämmar samtidigt sympatisk aktivitet på nivån av preganglioniska sympatiska slut. På grund av det faktum att dessa läkemedel minskar utsöndringen av natrium och vatten, är det lämpligt att kombinera deras användning med diuretika. Det bör beaktas att vid höga doser kan fostret ackumulera läkemedel, vilket kan minska excitabiliteten i dess centrala nervsystem och orsaka ett depressivt tillstånd.

En farlig komplikation kan vara utvecklingen av autoimmun hemolytisk anemi och leverskador vid långvarig användning av läkemedel.

Ganglioblockerare. Hexametoniumbensosulfonat (bensohexonium), azametoniumbromid (pentamin) och andra läkemedel används i allt större utsträckning inom obstetrik. Försiktighet krävs vid användning på grund av den möjliga försämringen av uteroplacental blodcirkulation. Fall av fosterdöd på grund av hypoxi har beskrivits.

Sympatolytika. Reserpin och andra liknande läkemedel stör överföringen av excitation på nivån av det presynaptiska membranet av adrenerga fibrer. Vid långvarig användning är utarmning av katekolaminer i hjärnan möjlig, vilket leder till depression av fostrets centrala nervsystem, dåsighet och depression hos den nyfödda. Kan orsaka försening i fostrets utveckling. Under graviditet bör det användas med stor försiktighet.

bAdrenerga blockerare. Propranolol, atenolol, metoprolol (kategori C), som har strukturell likhet med endogena katekolaminer, binder till receptorer av postsynaptiska membran. Användning av dem bör undvikas under första trimestern och några dagar före födseln på grund av möjliga biverkningar. Läkemedel i denna grupp orsakar en minskning av njurblodflödet och en minskning av glomerulär filtration. Genom att ta bort den hämmande effekten av adrenerga agonister kan läkemedlen leda till för tidig födsel och försämra uteroplacental cirkulation, vilket kan leda till försenad fosterutveckling. Effekten på fostret manifesteras i utvecklingen av bradykardi, hypoglykemi, gulsot och andningsdepression hos det nyfödda barnet.

Kärlvidgande medel. Det finns venösa, arteriolära och blandade vasodilatorer. Typiska venösa vasodilatorer inkluderar nitroglycerin. Det sänker blodtrycket hos mamman och förbättrar.

Det tros inte minska fostrets blodtryck. Läkemedlet är dock klassificerat som kategori C, och dess användning rekommenderas endast under förlossningen. Hydralazin (kategori C) är en arteriolär vasodilator. Hos kvinnor kan det orsaka takykardi, angina pectoris, gastrointestinal dysfunktion, åtföljd av kräkningar.

Diazoxid är ett tiazidinderivat med en vasodilaterande effekt. Läkemedlet, som passerar genom moderkakan, hämmar utsöndringen av insulin från fostret, vilket kan leda till långvarig hyperglykemi.

Kalciumkanalblockerare förhindrar kalciumjoner från att komma in i cellen genom spänningsstyrda kanaler i det cytoplasmatiska membranet. Som ett resultat har substanser i denna grupp en avslappnande effekt på blodkärl, mag-tarmkanalen, urinvägarna och livmodern. Följande kemiska grupper av kalciumkanalblockerare särskiljs:

· fenylalkylaminer: verapamil;

Bensodiazepiner: diltiazem;

Dihydropyridiner: nifedipin, nikardipin, nimodipin, isradipin;

Difenylpiperaziner: cinnarizin, lidoflazin;

Tetralinderivat: mibefradin.

Det finns erfarenhet av att använda dessa läkemedel under graviditet för hypertensiva tillstånd, för tidig födsel och asymmetrisk fostertillväxthämning. Användningen av dessa mediciner måste dock behandlas med extrem försiktighet. Deras effekt på fostret har inte studerats tillräckligt. De flesta läkemedel i denna grupp klassificeras som kategori C. Det finns en känd negativ effekt på fostret i samband med användning av stora doser, vilket uttrycks i försämring av livmoderns blodflöde.

Angiotensinomvandlande enzymhämmare förhindrar övergången av angiotensin I till angiotensin II, vilket orsakar vasospasm och främjar frisättningen av aldosteron. Läkemedel från denna grupp (kaptopril, saralazin) är kontraindicerade under hela graviditeten, eftersom deras användning leder till försenad fosterutveckling, oligohydramnios och skador på fostrets njurar.

Medicinalväxter har antihypertensiv aktivitet: hagtornsblommor, moderört, ört, kamomillblommor, kummin, valerianarot, mistelört. De ska tillämpas i form av avgifter. Det finns biologiskt aktiva kosttillskott (BAA) som normaliserar blodtrycket. Dessa inkluderar: circulin, hagtorn, hypotensin plus.

Diuretika. Diuretika är ämnen som orsakar en ökad urinutsöndring från kroppen och en minskning av vätskeinnehållet i vävnader och serösa hålrum.

Förskrivning av diuretika är nödvändigt enligt strikta indikationer, särskilt för gestos. Det är nödvändigt att styras av svårighetsgraden av störningar i njurarnas koncentration och utsöndringsfunktion, och närvaron av symtom på överbelastning av höger sida av hjärtat. Läkemedel från alla tre grupperna används, men man bör komma ihåg att spironolaktonderivat (kategori C) är kontraindicerade vid initial njursvikt. Triamteren (kategori C) bör endast förskrivas för strikta indikationer.

Långtidsbehandling med tiaziddiuretika kan leda till betydande störningar i elektrolytbalansen hos modern och fostret. Hydroklortiazid (kategori D) är kontraindicerat under graviditet. Användning av saluretika före förlossningen kan orsaka hyperbilirubinemi hos den nyfödda. Vissa författare rekommenderar att man undviker furosemid (kategori C) under graviditeten. Ju kortare graviditetsåldern är, desto mer uttalad retention av furosemid i fostret. Långsiktiga konsekvenser av användningen av furosemid, som fungerar som en beteendemässig teratogen, som orsakar ökad irritabilitet och excitabilitet hos barn, upptäcktes också.

Det måste beaktas att, enligt flera kontrollerade studier, användning av diuretika under gestos inte bara förbättrar långsiktiga resultat, utan kan också försämra prognosen för förlossningen.

Du bör vara uppmärksam på ett brett utbud av växtbaserade diuretika, vars toxiska effekt är mycket mindre uttalad. Bladen av lingon, orthosiphon ståndare, björnbär och blå blåklint blommor har urindrivande egenskaper. För ödem hos gravida rekommenderas att använda infusioner som även innehåller björklöv och knoppar, lakritsrot, lingon, åkerfräkenört, trebladiga blad och krossade nypon. Det är möjligt att använda kosttillskott.

Antiinflammatoriska läkemedel. Den vanligaste gruppen av denna typ är icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID). Denna grupp av läkemedel har smärtstillande och febernedsättande egenskaper samtidigt med särskilt uttalad antiinflammatorisk aktivitet. Läkemedel i denna grupp inkluderar ett antal derivat av fenylpropion- och fenylättiksyror [ibuprofen, diklofenak (kategori B)], föreningar som innehåller en indolgrupp (indometacin (kategori C)), läkemedel av pyrazolonserien [fenylbutazon (kategori C)]. Ofta använder gravida kvinnor dessa mediciner för självmedicinering i olika stadier av graviditeten, utan att inse vilka konsekvenser detta kommer att få. Läkemedel i denna grupp, med sällsynta undantag, är kontraindicerade i tredje trimestern av graviditeten (de blir kategori D) på grund av risken för för tidig stängning av ductus arteriosus. Inom de omedelbara timmarna efter administrering leder läkemedel i denna grupp till en minskning av pulsationsparametrarna hos fosterkärlen. I de tidiga stadierna av graviditeten är det också nödvändigt att undvika att ta NSAID, eftersom de har en embryotoxisk effekt och kan leda till hypoplasi i vänster ventrikel och ventrikulär septumdefekt. Acetylsalicylsyra kan anses vara det säkraste läkemedlet i denna grupp. Det finns resultat från kontrollerade studier som tillåter oss att överväga aspirin (i små doser - upp till 100 mg / dag) säkert under andra och tredje trimestern av graviditeten. Man trodde tidigare att intag av aspirin leder till inre blödningar hos fostret, men för närvarande har detta faktum inte bekräftats i vetenskaplig forskning.

En multicenter randomiserad placebokontrollerad studie (CLASP) om profylaktisk användning av lågdos acetylsalicylsyra (60 mg) hos gravida kvinnor med hög risk att utveckla obstetrisk och perinatal patologi med en belastad obstetrisk och somatisk anamnes visade att långtidsadministrering av låg -dos aspirin, som börjar under andra hälften av graviditeten, har ingen inverkan på förekomsten av havandeskapsförgiftning och graviditetshypertoni, men bidrog till att minska förekomsten av allvarliga former av dessa komplikationer en tydlig tendens noterades att förlänga graviditeten, minska förekomsten för tidigt födda och födseln av barn med låg födelsevikt. Erfarenhet har samlats på användningen av mikrodoser av acetylsalicylsyra hos patienter med hot om tidigt spontant missfall, såväl som med extragenitala sjukdomar, med början från tidig graviditet. Införandet av mikrodoser av aspirin i komplexet av förebyggande och terapeutiska åtgärder för primär PN bidrog till förbättringen av blodflödet i mikrokärl, korrigering av vävnadshypoxi och undertryckande av apoptos. Trots frånvaron av en minskning av incidensen av gestos hos kvinnor med komplicerad graviditet, noterades en signifikant minskning av deras svårighetsgrad när de tog mikrodoser av aspirin från tidig graviditet. I små doser påverkar acetylsalicylsyra förhållandet prostacyklin/tromboxan, hämmar selektivt syntesen av tromboxan, vilket påverkar blodets aggregationsegenskaper och mikrocirkulationen. Acetylsalicylsyra blockerar cyklooxygenas i endotelceller, i vilka prostacyklin syntetiseras, och de membranstabiliserande effekterna av aspirin har också beskrivits.

Under de senaste åren har allt större uppmärksamhet hos specialister riktats mot en ny grupp av NSAID - selektiva cyklooxygenashämmare2. Dessa inkluderar: celecoxib, valdecoxib, refecoxib. Deras fördelar, jämfört med klassiska NSAID, är betydligt mindre toxicitet, mindre påverkan på fostret och hög effektivitet. Till exempel, 2002, genomfördes en kontrollerad studie som jämförde säkerheten för den selektiva cyklooxygenas 2-hämmaren celecoxib och indometacin (ett icke-selektivt NSAID). Forskare har kommit fram till att celecoxib är betydligt säkrare än indometacin. Det finns ett antagande att selektiva NSAID kan användas för att behandla för tidigt värkarbete in vitro-studier bekräftar deras uttalade tokolytiska aktivitet.

Man måste ta hänsyn till att det finns medicinalväxter och kosttillskott som har antiinflammatoriska egenskaper. Till exempel lindrar jättenattljusolja smärta och lindrar inflammationer och har en lugnande effekt på nervsystemet. Dess läkemedel rekommenderas för akuta och särskilt kroniska, långvariga inflammatoriska processer som förvärras under graviditeten, inklusive sexuellt överförbara sjukdomar, andnings- och urinvägssjukdomar. I den perinatala aspekten är deras långvariga användning i kombination med antioxidanter (vitamin E i form av totala tokoferoler) lovande för placentainsufficiens orsakad av eller kombinerad med kronisk infektion, såväl som långvarig förgiftning.

Glukokortikoider. Systemisk användning av glukokortikoider är säker endast i fallet med modern binjurebarksvikt, när doser nära fysiologiska används. Glukokortikoider klassificeras som kategori C, det vill säga att deras förskrivning kräver tvingande skäl (systemiska bindvävssjukdomar, hormonberoende bronkial astma). Ibland beaktas den terapeutiska effekten av dessa läkemedel hos modern mer än risken för fosterdysmorfogenes. Men man bör komma ihåg att långvarig användning av prednisolon och andra glukokortikoider, förutom avvikelser i utvecklingen av bindväv, kan leda till försenad fosterutveckling. Vid långvarig användning av prednisolon (kategori B) under den sista trimestern av graviditeten kan hypoglykemi och binjurekriser observeras hos det nyfödda barnet. Fall av dödfödsel har beskrivits när en kvinna tog kortisol under hela graviditeten (vid obduktion, atrofi av binjurebarken). För att förhindra hyalinmembransjukdom ordineras glukokortikoider strax före födseln. Maximal effekt uppnås hos barn födda mer än 24 timmar och mindre än 7 dagar efter behandlingsstart. Glukokortikoider minskar inte bara risken för att utveckla luftvägssjukdomar, utan också vissa andra former av neonatal patologi. Således halveras risken för intraventrikulära hematom efter användning av kortikosteroider.

En positiv effekt noteras också i fallet med nekrotiserande enterokolit. Fytohormoner, i synnerhet lakritsrot, har en kortikosteroidliknande, immunmodulerande, antiinflammatorisk effekt de kan användas för förberedelse under graviditeten, vilket gör att du kan minska dosen av ordinerade kortikosteroider.

Antihistaminer. Histamin spelar en viktig roll i fostrets utveckling. Det passerar lätt placentabarriären, ger normala förhållanden för implantation och utveckling av embryot, eftersom det främjar omvandlingen av endometriella stromaceller till decidualvävnad. Genom att påverka membranens permeabilitet reglerar den metaboliska processer mellan mor och foster och organogenes. Därför bör förskrivning av antihistaminer under graviditet behandlas med extrem försiktighet. Det finns bevis i litteraturen om antihistaminers teratogenicitet. Meklizin och cyklizin kan orsaka pylorusstenos, syndaktyli, anal atresi, hypoplasi i lungor, urinblåsa, njurar och hydrocefalus hos fostret. Deras användning under tidig graviditet orsakade fosterresorption. Det har bevisats att frekvensen av anomalier är 5 % (mot 1,5 % i befolkningen). Att ta difenhydramin av mamman kort före födseln kan leda till generaliserad tremor och diarré hos barnet flera timmar efter födseln (en manifestation av difenhydraminförgiftning).

Om mamman tog difenhydramin under en längre tid kan det nyfödda barnet uppleva abstinenssyndrom, manifesterat av ångest, ökad excitabilitet och kramper.

Antidiabetiska medel. Det är svårt att fastställa de skadliga effekterna av antidiabetiska läkemedel på fostret, eftersom diabetes mellitus i sig kan leda till onormal utveckling av fostret.

Insulin (kategori B) har en hög molekylvikt och penetrerar nästan inte placentabarriären, därför har det minimal effekt på fostret. Under graviditeten bör kvinnor med diabetes använda insulin. Nyligen har det kommit fram information om insulinets möjliga förmåga att öka sannolikheten för hjärtfel hos barn. Information kräver djupgående forskning.

Vid användning av sulfonamider med hypoglykemiska medel noteras en hög nivå av perinatal dödlighet, vid användning av klorpropamid (kategori D) - 63%, tolbutamid (kategori D) - 23%. En störning av implantationsprocessen, fosterresorption, tillväxtstopp noteras och utvecklingsavvikelser (mikroftalmus, anoftalmi, grå starr, anencefali) detekteras i 6–13 % av fallen. Användningen av dessa läkemedel under graviditet är kontraindicerad. Du bör också undvika glibenklamid, glipizid, metformin och repaglinid.

Huvudmålet för att lösa det nuvarande problemet med "diabetes och graviditet" - normoglykemi - genom att minska intaget av insulin och sulfonamidderivat kan uppnås med hjälp av örtpreparat (bönorblad, blåbärsblad, krossad kardborrerot, hackad havrehalm, linfrön, brännässlor, björk, maskrosrot, johannesört, jordgubbsblad, hög planta rot, åkerfräken ört, nypon, strängört, elecampanrot, kamomillblommor, pepparmyntablad).

Hjärtglykosider. De tränger lätt in i placentabarriären. Vid användning etableras samma koncentration av ämnet i moderns och fostrets plasma. Det finns dock en uppfattning om att fostret har ökat motstånd mot hjärtglykosider. Vissa författare hävdar att fostret under den första trimestern av graviditeten utsätts för den uttalade påverkan av digitoxin och digoxin (kategori B), vilket leder till bradykardi.

Inga data har erhållits om den teratogena effekten av hjärtglykosider.

Antikoagulantia. På grund av det faktum att graviditet ofta skapar förutsättningar för förekomsten av trombos, är frågan om användning av antikoagulantia relevant. Länge var natriumheparin (kategori B) det valda läkemedlet under graviditeten. På grund av sin höga molekylvikt passerar den nästan inte placentabarriären och har därför ingen direkt effekt på fostret. Läkemedlet kan användas i alla skeden av graviditeten. Det finns dock vissa olägenheter med dess användning: behovet av att kontrollera blodkoagulationstiden med långvarig administrering, möjligheten till trombocytopeni. Därför föreslår vissa författare att använda lågdos heparin, vilket inte har nackdelarna med heparin.

Som profylaktiskt medel under andra och tredje trimestern av graviditeten är det möjligt att använda små doser acetylsalicylsyra.

För att förhindra trombotiska komplikationer rekommenderas blåbärsextrakt. Den innehåller mer än 15 olika antocyanosider, som förbättrar cellmembranens funktion, förhindrar aggregation av blodkroppar, förhindrar bildandet av blodproppar och förstörelsen av kollagen, vilket stärker blodkärlens väggar.

Blåbärsextrakt har också antioxidantegenskaper, vilket gör det möjligt att använda båda dessa effekter vid kärltonusrubbningar och hypoxi.

Anti-infektionsmedel. De flesta anti-infektionsläkemedel har en negativ effekt på fostret, så endast ett begränsat antal av dem används under graviditeten. När det gäller denna grupp av läkemedel är det nödvändigt att särskilt noggrant överväga förhållandet mellan nytta för modern och risk för fostret.

Antibiotika. De säkraste antibiotikana för fostret är penicillingruppen (bensylpenicillin, ampicillin, oxacillin, dikloxacillin, amoxicillin) och cefalosporingruppen (cefalexin, cefalotin, cefaloridin).

Bensylpenicillin (kategori B) penetrerar ganska lätt moderkakan (25–75%). Från fosterblodet kommer ämnet snabbt in i vävnaderna. Enligt experimentella studier och kliniska observationer är penicillin säkert för fostret. Det finns dock experimentella studier på djur som har visat embryotoxiska effekter när penicillin och sulfonamider används tillsammans (deformation av armar och ben, bristning av främre bukväggen, mikroftalmi, hydronefros noteras).

En speciell egenskap hos ampicillin (kategori B) är dess förmåga att ackumuleras i fostervatten (mot bakgrund av en minskning av dess koncentration i fosterblodet). Därför är terapeutisk användning av ampicillin för korioamnionit tillrådligt. Läkemedlet har varken teratogena eller embryotoxiska effekter.

Cefalosporiner (kategori B) har olika farmakologiska egenskaper. Cefalotin och cefaloridin passerar snabbt genom moderkakan (upp till 100%), cefalexin i mindre utsträckning (40%). Läkemedlen kan användas för att behandla fosterinfektion. Cefalosporiner kan leda till hypoprotrombinemi på grund av minskad vitamin K-metabolism, vilket medför en risk för blödning.

Imipenem är ett laktamantibiotikum. Används i stor utsträckning, har inte fostertoxiska och teratogena effekter.

Erytromycin (kategori B) är en makrolid. Det anses vara ett relativt ofarligt antibiotikum. Har låg penetrationsgrad genom moderkakan (10–12%). Man bör dock komma ihåg att erytromycin kan ackumuleras i fostrets lever och har hepatotoxicitet. Undantaget är erytromycinestolat (kategori X), som är kontraindicerat under graviditet på grund av levertoxicitet.

Levomycetiner utsöndras långsamt från fostrets kropp och har en teratogen och embryotoxisk effekt. I experiment på djur under påverkan av kloramfenikol (kloramfenikol) noterades uppkomsten av anoftalmi, hydronefros, såväl som en minskning av kroppsvikten. Användningen av kloramfenikol under graviditeten är farlig på grund av möjligheten att utveckla "grått" syndrom hos fostret, förknippat med en kränkning av glukuronideringsprocessen i levern.

Placenta permeabilitetsindex för tetracykliner är 25–70 %. Dessa inkluderar tetracyklin (kategori D), doxycyklin (kategori D) och andra. I djurförsök noteras ackumuleringen av dessa läkemedel i benvävnad och tandben. Deformation av armar och ben, förlust av kroppsvikt, fosterdöd och hydronefros observeras.

Tetracykliner kan orsaka fettlever, en störning i proteinsyntesen. Därför är användningen av tetracykliner under graviditet kontraindicerad.

Aminoglykosider kan passera placentabarriären i varierande grad. Amikacin (kategori C), streptomycin (kategori D) - 100%, kanamycin (kategori D) - 20–50%. Aminoglykosider är ototoxiska och nefrotoxiska. Streptomycin är det giftigaste. Toxiciteten är mest uttalad när du tar droger från 12 till 20 veckors graviditet. Gentamicin (kategori C), tobramycin (kategori C) och sisomycin har också liknande egenskaper. Aminoglykosider är kontraindicerade under graviditet.

Antimykotika (nystatin, mikonazol) som används lokalt hos gravida kvinnor har ingen embryofetotoxisk effekt. Systemisk användning av läkemedlen rekommenderas dock inte, eftersom effekterna är dåligt studerade.

Sulfonamidläkemedel passerar placentabarriären och penetrerar fostret. De kan tränga undan bilirubin från dess koppling till protein, vilket ökar gulsot och ökar risken för bilirubinencefalopati. Långtidsverkande sulfonamider utgör den största faran för gravida kvinnor. Användning av kombinationsläkemedel som innehåller trimetoprim (kategori C) under graviditet, vilket stör syntesen av folsyra och nukleinsyror i fostervävnader, är kontraindicerat.

Fluorokinoloner (kategori C) är också kontraindicerade under graviditet: ofloxacin, ciprofloxacin.

Nitrofuraner (kategori B) passerar genom moderkakan och ackumuleras i fostervatten i begränsade mängder, men de kan orsaka hemolys av blod hos fostret på grund av deras effekt på glukos 6 fosfatdehydrogenas. Det rekommenderas inte att förskriva nitrofuraner under första trimestern, i slutet av graviditeten och under förlossningen.

Metronidazol är ett antiprotozomedel. Övervinner enkelt placentabarriären och penetrerar fostret. I försök på djur och i kliniska observationer noterades ingen fostertoxisk effekt av läkemedlet, därför tros det att metronidazol är säkert. Det finns dock bevis för metronidazols förmåga att hämma ett antal fosterleverenzymer, och det finns också information om dess teratogena aktivitet. Läkemedlet är kontraindicerat under den första trimestern av graviditeten.

Antituberkulosläkemedel orsakar betydande skador på fostret. Om isonicotinsyrahydrazider (isoniazid) används under graviditetens första trimester, uppstår allvarliga fosterutvecklingsavvikelser (anencefali, hjärtfel, hydrocefalus, ektopi i urinblåsan, hypospadi, anal fusion och andra). Dessa läkemedel är neurotoxiska och orsakar neuroplegi.

Antivirala läkemedel. Bland antivirala läkemedel anses acyklovir (kategori C) vara det mest acceptabla, men dess användning kräver strikta indikationer. Ju närmare förfallodagen det föreskrivs, desto färre konsekvenser kan förväntas. För HIV-infektion används zidovudin (kategori C) från och med den 14:e graviditetsveckan.

Antiemetika. Behandlingen bör börja med vitamin B6-preparat (kategori A) (pyridoxin, pyridoxalfosfat). Vid ineffektivitet används metoklopramid, vilket är relativt säkert.

Doxylamin och klorpromazin är kontraindicerade under de sista veckorna av graviditeten. Dessa läkemedel kan orsaka fostermissbildningar.

Antikonvulsiva medel. Bland antikonvulsiva medel är det säkraste läkemedlet magnesiumsulfat. Det har ingen embryofetotoxisk effekt och fungerar som det valda läkemedlet vid behandling av eklampsi. För epileptiska anfall är det möjligt att använda karbamazepin, klonazepam, etosuximid (kategori C). Dessa läkemedel har en bevisad teratogen effekt i samband med skador på fostrets neuralrör och ökar risken för blödning hos fostret. Kontraindicerat: valproinsyra, fenytoin, fenobarbital, eftersom de har uttalade teratogena egenskaper.

Lugnande och hypnotika. De mest acceptabla av denna grupp är buspiron och zolpidem. Användning av bensodiazepiner (diazepam, oxazepam, klordiazepoxid) är oönskad, eftersom det ökar risken för att utveckla fostermissbildningar (gomspalt, överläpp, neuroutvecklingsstörningar). Användning av bensodiazepiner kan leda till läkemedelsinducerad depression hos foster och nyfödda. Långvarig användning av höga doser av dessa läkemedel under fullgången graviditet kan leda till drogberoende hos fostret. Barbiturater är kontraindicerade (se Antikonvulsiva medel).

Många medicinalväxter har en lugnande och hypnotisk effekt och kan användas, bland annat för smärtlindring under förlossningen. Samlingen innehåller: pepparmyntablad, trebladiga blad, valerianarot, humlefrukter, kamomillblommor, kumminfrön, fänkålsfrukter, moderört. Det rekommenderas att använda kosttillskott (kavakawa, nattljusolja, gingko biloba-extrakt, gotu kola).

Antidepressiva medel. Många antidepressiva medel anses vara teratogena, inklusive amitriptylin (kategori D), klomipramin (kategori C), imipramin (kategori D), nortriptylin (kategori D). Monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) är kontraindicerade under graviditet. Fluoxetin, en serotoninåterupptagshämmare, kan anses vara relativt säker. Det kan användas under graviditetens första trimester. Nya antidepressiva medel används: setralin (kategori B), paroxetin (kategori B). Det finns ännu inga bevis för att de ökar risken för medfödda missbildningar hos fostret.

Nästan alla läkemedel direkt eller indirekt genom moderkroppen påverkar fostrets utveckling. De farmakologiska och teratogena effekterna av de flesta läkemedel på fostret har inte studerats tillräckligt. Därför måste de behandlas som potentiellt farliga.

Under förhållanden med ökande polyfarmaci (orimlig ordination av kombinationer av läkemedel) är det nödvändigt att komma ihåg att även utanför graviditeten leder ordinationen av 1–5 läkemedel till utvecklingen av biverkningar hos 5% av patienterna med samtidig användning av 15 mediciner, komplikationer observeras hos 54% av patienterna.

Situationen förvärras under graviditeten.

Kliniker som skriver ut mediciner till gravida kvinnor bör följa följande riktlinjer:

· Försök att undvika mediciner under graviditetens första trimester;

· ge företräde åt monoterapi med kortverkande läkemedel;

· ge företräde åt lokal behandling, om möjligt;

· använda den lägsta dosen av det säkraste läkemedlet;

· använda läkemedlet om nyttan överväger den möjliga risken för fostret;

När en läkare skriver ut mediciner till en gravid kvinna tar hon stort ansvar för moderns och hennes barns liv och hälsa.